Chemioterapia to podstawa leczenia nowotworów. Tak było do tej pory. Badania pokazują, że w hematoonkologii leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej może być wolne od chemii, a dodatkowo ograniczone w czasie. Czy możemy mówić o przełomie? Zapytaliśmy o to prof. dr hab. med. Krzysztofa Jamroziaka z Kliniki Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.
Panie Profesorze, u kogo diagnozowana jest przewlekła białaczka limfocytowa i jak się ją leczy?
Przewlekła białaczka limfocytowa to najczęściej występujący nowotwór krwi. Chorują na nią przede wszystkim osoby starsze – średni wiek pacjenta to 65 lat, ale zachorowania zaczynają się już od 35. roku życia. W tej chwili mamy niemałą grupę pacjentów w wieku produkcyjnym. To choroba nieuleczalna, ale dzięki dostępnym terapiom czas życia pacjentów zdecydowanie się wydłuża. Standardem leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej jest immunochemioterapia, czyli połączenie chemioterapii z leczeniem immunologicznym za pomocą przeciwciała monoklonalnego. Tak było do 2014 roku. Wtedy wprowadzono nowe leki nie będące chemioterapią, które działają w sposób bardziej celowany.
Co to za leki i jaki jest ich mechanizm działania?
Są trzy grupy leków celowanych: inhibitory BTK, do których należy ibrutynib; inhibitory PI3K, do których należy idelalizyb i antagoniści białka BCL-2, do których należy wenetoklaks. Wenetoklaks to drugi po ibrutynibie przełom w leczeniu PBL. Mechanizm działania tych leków jest inny. Ibrutynib blokuje namnażanie się komórek nowotworowych. Natomiast wenetoklaks odblokowuje naturalne mechanizmy powodujące śmierć komórek, czyli apoptozę. Komórki przewlekłej białaczki limfocytowej powinny ginąć po pewnym czasie, czyli ulegać apoptozie.
Ale komórki białaczkowe mają za dużo białka BCL-2, które blokuje apoptozę i powoduje oporność na chemioterapię. Wenetoklaks łączy się w sposób celowany z białkiem BCL-2, hamuje go i w ten sposób odblokowuje apoptozę, czyli naturalną tendencję do obumierania komórek.
Kiedy stosujemy poszczególne leki?
W Polsce ibrutynib w tej chwili możemy zastosować tylko u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, którzy mają delecję 17p lub mutację TP53, ale spora grupa osób bez tych zmian genetycznych miała ten lek włączony wcześniej, na zasadzie darowizny. U części chorych po pewnym czasie leczenia następuje oporność na ibrutynib i lek przestaje działać. Tacy chorzy żyją wtedy średnio tylko 2 miesiące, jeżeli są leczeni chemioterapią. Po ibrutynibie możemy jednak zastosować wenetoklaks, który przywraca stosunkowo dobre rokowania. Ale jest on dostępny w ograniczonym zakresie – tylko dla pacjentów, którzy mają delecję 17p lub mutację TP53. Delecję ma mniejszość pacjentów po leczeniu ibrutynibem i jest to zły prognostyk, bo oznacza, że choroba jest agresywna. Ale pacjenci bez delecji i bez mutacji TP53 żyją równie krótko, a im nie można podać wenetoklaksu.
Różnica w stosowaniu ibrutynibu i wenetoklaksu polega na tym, że ibrutynib trzeba stosować do nawrotu choroby, często przez wiele lat. Z tym się wiążą zarówno koszty, jak i możliwość długofalowych działań niepożądanych u pacjentów. W przypadku wenetoklaksu wykazano,
że stosowanie go w połączeniu z rytuksymabem daje możliwość stosowania terapii przez określony czas.
Na czym polega ta terapia?
Leczenie wenetoklaksem w skojarzeniu z rytuksymabem jest tak skuteczne, że powoduje głębokie odpowiedzi, które utrzymują się po zakończeniu terapii. Pacjent przyjmuje leki przez 2 lata, a potem jest tylko obserwowany. Badanie MURANO, które było przeprowadzane na dużej grupie pacjentów również z Polski wykazało, że połączenie wenetoklaksu z rytuksymabem powoduje zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o ok. 80% i istotnie przedłuża życie chorym. Taki dobry wynik badania, tzn. bezpośrednie udowodnienie, ze nowa terapia przedłuża życie, zdarza się rzadko w hematoonkologii a o to najbardziej chodzi lekarzom i pacjentom. Wcześniej stosowaliśmy leczenie przez określony czas – była to chemioterapia. Jednak było to związane z faktem, że chemioterapii nie można długo stosować ze względu na działania niepożądane. Chemioterapia jest tak toksyczna, że długie jej stosowanie przeważyłoby skuteczność leczenia.
W przypadku wenetoklaksu i rytuksymabu ogranicza się czasowo terapię ze względu na dużą skuteczność tego leczenia. Odpowiedź jest tak głęboka, że utrzymuje się długo po zaprzestaniu leczenia.
Co to znaczy, że odpowiedź na leczenie jest głęboka?
Głębokość odpowiedzi na terapię to oznaczenie o ile zmniejszy się liczba komórek nowotworowych w organizmie. Możemy mówić o częściowej remisji choroby – gdy liczba komórek nowotworowych zmniejszy się o połowę; o całkowitej remisji – gdy wszystkie oznaki choroby ustąpiły po zakończeniu leczenia i wreszcie o niewykrywaniu minimalnej choroby resztkowej (MRD). Minimalna choroba resztkowa to tak niski poziom choroby, który nie jest wykrywany standardowymi badaniami. W przewlekłej białaczce limfocytowej ten poziom to mniej niż 1 komórka na 10 000 innych komórek we krwi lub szpiku kostnym. Jeżeli ten poziom jest jeszcze niższy to znaczy, że mamy niewykrywalną minimalną chorobę resztkową. To nie oznacza, że choroba jest wyleczona, ale że jest jej bardzo mało.
W przypadku leczenia wenetoklaksem w połączeniu z rytuksymabem ok. 63% pacjentów osiąga niewykrywalną minimalną chorobę resztkowa po zakończeniu leczenia, czyli po 2 latach. Przy innych terapiach to było ok. 30%. Być może u części tych pacjentów nigdy nie dojdzie do nawrotu, ale nawet jeżeli nastąpi progresja to będzie to po wielu latach. A więc mamy bardzo skuteczne leczenie określone w czasie, które można zakończyć, a odpowiedź utrzymuje się przez wiele lat.
Dlaczego ważne jest odstawienie terapii po pewnym czasie?
Leki na przewlekłą białaczkę limfocytową mają specyficzne mechanizmy działania – stymulują powstawanie takich mutacji, które powodują oporność na przyjmowany lek. Odstawienie leku wcześniej może sprawić, że te mutacje się nie wytworzą, albo wytworzą tylko w części komórek, a to oznacza, że przy nawrocie choroby będzie można lek zastosować ponownie. W przypadku leków, gdzie oporne na leczenie są wszystkie komórki nowotworowe nie ma możliwości ponownego zastosowania leku, bo on i tak nie zadziała. Po drugie, zmniejsza to ryzyko długofalowych działań ubocznych.
Jakie korzyści dla pacjentów wynikają z terapii określonej w czasie?
To bardzo istotne dla pacjenta, bo nie ma on świadomości choroby przez dłuższy czas. Można powiedzieć, że czuje się zdrowy i nie ma niedogodności związanych z leczeniem – nie musi przyjmować leków, nie ma działań niepożądanych, nie musi się tak często pojawiać w szpitalu. Zamiast otrzymywania leku do końca życia, a na pewno do nawrotu choroby jest możliwość przyjmowania terapii przez 2 lata. Każdy lek stosowany przewlekle ma działania niepożądane. Część działań niepożądanych pojawia się po latach i kumuluje w czasie, więc odstawienie leczenia na pewno ma znaczenie.
Oprócz korzyści dla pacjenta są jeszcze korzyści dla płatnika wynikające ze stosowania tej terapii. Nowoczesne leki są bardzo drogie, więc jeżeli mamy zaprogramowany czas terapii to będzie to lepsze kosztowo niż finansowanie terapii do progresji.